Le futur de la recherche sur les cellules dendritiques / Dendritic cells research, what’s next?

Séminaire FSER organisé par Philippe Pierre (CNRS, Marseille) et Frédéric Geissmann (Institut Necker) du 4 au 9 juin 2007

Point sur l’origine des cellules dendritiques (DCs), leur capacité à préparer et présenter les antigènes aux lymphocytes, et leur utilisation en thérapeutique.

Participants

Sebastian Amigorena (Inserm, Institut Curie, Paris, France), Alain Chedotal (CNRS, Paris), Pascale Cossart (Inserm, Institut Pasteur, Paris, France), Ana Cumano (Inserm, Institut Pasteur, Paris, France), Evelina Gatti (CNRS, CIML, Marseille, France), Frederic Geissmann (Inserm, Université Paris –Descartes, Paris, France), Siamon Gordon (Sir William Dunn school of pathology, Oxford, UK), Adrian Hayday (King’s college London, UK), Christian Kurtz (IMMIE, Bonn, Germany), Thomas Lecuit (CNRS, IBDML, Maarseille), Bernard Malissen (Inserm, CIML, Marseille, France), Philippe Pierre (CNRS, CIML, Marseille, France), Gwen Randolph (Center For Immunobiology, Mount sinai school of medicine, USA), Caetano Reis e Sousa (Cancer research UK, London, UK), Maria Rescigno (European Institute of Oncology, Milan, Italy), Michael Sieweke (CNRS, CIML, Marseille, France), Jon Yewdell (National institute of allergy and infectious diseases, Bethesda, USA), Laurence Zitvogel (Inserm, IGR, Villejuif, France).

Résumé

Les cellules dendritiques (DCs) forment un réseau de surveillance du corps caractérisé par de voies complexes de développement et de migration qui en font la première ligne de défense contre les infections mais aussi un régulateur de l’immunité impliqué dans l’établissement de la tolérance. Les DCs sont les seules cellules professionnelles de présentation antigénique aptes à stimuler les lymphocytes T naïfs. La détection de motifs pathogènes (ex: LPS) par les DCs provoque leur maturation et accélère leur migration vers les ganglions lymphatiques. La maturation reflète de nombreux changements biochimiques permettant aux DCs d’acquérir leurs puissantes fonctions activatrices des cellules T. La maturation est cruciale pour assurer le bon équilibre du système immunitaire et garantir la coordination entre la fonction tolérogène des DCs immatures et celle activatrice des DCs matures. La maturation et les différentes fonctions attribuées aux DCs, impliquent l’existence dans ces cellules de systèmes complexes de régulation tant au niveau moléculaire que dans les interactions avec les autres cellules. Un engouement pour les DCs en a fait un des chevaux de bataille de l’Immunothérapie et de la Vaccinologie. Trente ans après leur découverte par R. Steinman, et après de nombreux succès et de nombreux échecs cliniques, les participants ont fait le point sur leur origine, sur leur capacité à préparer et à présenter les antigènes aux lymphocytes, et sur leur utilisation en thérapeutique. Les discussions ont mis en évidence que les cellules dendritiques restaient un champ d’investigation très productif. De nouvelles populations et de nouvelles fonctions sont découvertes régulièrement. Le contrôle de ces fonctions dans un cadre thérapeutique reste encore malheureusement qu’anecdotique.

Compte-rendu

Préambule
Les cellules dendritiques (DCs) forment un réseau de surveillance du corps caractérisé par des mécanismes de développement, d’activation, et de migration qui en font la première ligne de défense contre les infections mais aussi un régulateur de l’immunité impliqué dans l’établissement de la tolérance. Les DCs sont les seules cellules professionnelles de présentation antigénique aptes à stimuler les lymphocytes T naïfs. La détection de motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (ex: LPS) par les DCs provoque leur maturation et accélère leur migration vers les ganglions lymphatiques. La maturation reflète de nombreux changements biochimiques permettant aux DCs d’acquérir leurs puissantes fonctions activatrices des cellules T. La maturation est cruciale pour assurer le bon équilibre du système immunitaire et garantir la coordination entre la fonction tolérogène des DCs immatures et celle activatrice des DCs matures. La maturation et les différentes fonctions attribuées aux DCs, impliquent l’existence dans ces cellules de systèmes complexes de régulation tant au niveau moléculaire que dans les interactions avec les autres cellules. Les DCs sont un cheval de bataille de l’Immunothérapie et de la Vaccinologie.
Trente ans après leur découverte par Ralph Steinman (Prix Lasker 2007), et après de nombreux succès et de nombreux échecs cliniques, les participants ont fait le point sur l’origine de ces DCs, sur leur capacité à préparer et à présenter les antigènes aux lymphocytes, ainsi que sur leur utilisation en thérapeutique.

La conférence a été organisée de manière à laisser le plus de temps possible aux orateurs et les discussions ont eu lieu pendant leurs interventions. Certains exposés ont généré tellement d’interrogations que le temps de discussion a été supérieur à la longueur de l’exposé lui-même. Ces discussions ont été très constructives avec un engagement très actif de l’ensemble des participants. La diversité des scientifiques présents a aussi permis d’aborder d’autres thématiques que celle des cellules dendritiques et ainsi de faire le point sur les diverses branches de l’immunologie. L’identification de nouveaux champs d’investigation et les nombreuses discussions entre participants ont mis en évidence le fait que les cellules dendritiques doivent rester un centre d’intérêt important de la recherche en immunologie et que la compréhension de leur physiologie est loin d’être complète. De nouvelles populations et de nouvelles fonctions sont ainsi découvertes régulièrement, mais le contrôle de ces fonctions dans un cadre thérapeutique reste encore expérimental.

La conférence
Le séminaire a été divisé en quatre journées, consacrées au développement, à l’activation, aux interactions hôte-pathogènes et à l’intervention thérapeutique.
Bernard Malissen, Ana Cumano, Michael Sieweke, & Frederic Geissmann ont animé, par leurs présentations, la première journée consacrée au développement des cellules dendritiques. Bernard Malissen a présenté des modèles de souris transgéniques exprimant un type particulier de cellules dendritiques de l’épiderme « les cellules de Langerhans » (LC) marquées avec la GFP. Ces modèles ont permis notamment la mise en évidence de l’existence d’une population de LC dans les ganglions qui ne provient pas de la peau et qui dérive de la moelle osseuse. Anna Cumano a abordé les déficiences hématopoïétiques des souris inactivées pour le gène de l’Interleukine-7 et les différentes voies de différentiation possibles des progéniteurs hématopoïétiques. Frédéric Geissmann a présenté un modèle d’étude du développement des monocytes, macrophages et cellules dendritiques, et Michael Sieweke a montré l’importance de l’équilibre entre deux facteurs de transcription MafB et PU.1 pour favoriser la différentiation des macrophages ou des cellules dendritiques.
Lors de la deuxième journée, Adrian Hayday, Christian Kurtz, C. Reis e Sousa et Siamon Gordon ont poursuivi la discussion. Adrian Hayday a présenté des données récentes sur le développement des lymphocytes T gamma delta de l’épiderme, des acteurs du système immunitaire, qui interagissent avec les cellules de Langerhans. C. Reis e Sousa et Siamon Gordon ont présenté les récepteurs « scavengers » et des récepteurs Toll-like (TLR). Ces récepteurs ont une importance pour l’activation des cellules dendritiques et la reconnaissance des pathogènes. Siamon Gordon a fait une revue générale de toutes les molécules capables de capturer les pathogènes à la surface des cellules dendritiques et des macrophages. Il a aussi montré que l’interleukine-4 était capable d’induire des fusions cellulaires grâce à la molécule CD9. Cette observation a probablement une importance pour la compréhension des infections VIH qui induisent de tel syncytium dans ces cellules. De manière complémentaire, Christian Kurtz a montré l’existence de compartiments intracellulaires spécifiques pour permettre la présentation d’antigènes exogènes sur les molécules du CMH de classe I, ces compartiments endocytiques étant seulement accessibles à certains récepteurs. Cette observation a généré de nombreuses discussions.
Durant la troisième journée, Pascale Cossart, Evelina Gatti, Sebastian Amigorena et Jon Yewdell ont discuté des interactions entre cellules dendritiques, bactéries (avec le modèle de Listeria monocytogenes) et virus (grippe), ainsi que du rôle de l’ubiquitination dans la régulation du transport des molécules du CMH II. Pascale Cossart a présenté l’apport de l’étude des agents pathogènes et en particulier de la bactérie Listeria monocytogenes à la biologie cellulaire. L’identification par Evelina Gatti d’une ubiquitine-ligase, MARCH I, qui contrôle seule l’internalisation des molécules du CMH II en réponse au lipopolysaccharides, a suscité un intérêt certain de l’auditoire. Cette observation non publiée, implique la possibilité de contrôler spécifiquement par la pharmacologie, le transport du CMH II et suggère donc des possibilités de traitement de certaines maladies auto-immunes. Jon Yewdell a démontré l’importance de la néosynthèse protéique pour la génération de molécules défectueuses qui alimentent en peptides antigéniques la présentation restreinte par le CMH I. Ces observations changent notre compréhension des mécanismes de la présentation de l’antigène et ouvrent de nouvelles pistes pour comprendre la régulation de la présentation des antigènes viraux. Sébastien Amigorena a montré le rôle essentiel, et jusqu’à présent totalement inconnu, de la NADPH-oxydase (NOX2) dans la présentation de l’antigène par les cellules dendritiques.
La quatrième journée a été consacrée aux rôles des cellules dendritiques dans diverses pathologies et à leur utilisation en thérapeutique. Philippe Pierre, Maria Rescigno, Gwendalyn Randolph et Laurence Zitvogel, ont discuté le contrôle des fonctions des cellules dendritiques par les récepteurs TLR, leurs rôles durant les maladies inflammatoires du tube digestif et l’athérosclérose, et leur utilisation dans les traitements anti-cancéreux. Gwendalyn Randolph a présenté des travaux sur le rôle des monocytes et des cellules dendritiques dans la formation des plaques d’athérome, mais également des observations originales sur leur implication dans la régression de ces plaques d’athérome. Maria Rescigno a décrit les fonctions des cellules dendritiques de la muqueuse du tube digestif, et Laurence Zitvogel a présenté des données nouvelles et très originales sur le rôle de TLR4 dans la résistance tumorale à la chimiothérapie. Un exemple sur la Brucellose, présenté par Philippe Pierre a particulièrement mis en évidence l’importance des cellules dendritiques dans l’établissement de certaines pathologies et l’utilisation de ces cellules par certains agents infectieux pour prendre le contrôle du système immunitaire.

Conclusion
Le séminaire a mis en présence des participants provenant de champs variés et complémentaires de la biomédecine. Ainsi deux chercheurs en biologie du développement et en neurobiologie (Thomas Lecuit et Alain Chédotal, tous deux lauréats de la FSER) ont joué le rôle de « Candide » et stimulé les discussions. Nous avons ainsi essayé de remettre en perspective des données considérées comme acquises et qui ne sont parfois que très dogmatiques. Une discussion à bâtons rompus pendant chaque communication a permis d’atteindre un des buts du séminaire qui était d’instaurer une communication intense entre des personnes de spécialités différentes qui ont rarement le temps d’échanger leurs points de vue. Les discussions ont permis également d’apprécier à la fois la vitalité de ce domaine de la biomédecine, les avancées de la recherche fondamentale et les espoirs et premiers succès de la thérapeutique.
Nous remercions la Fondation des Treilles pour son soutien et son accueil, qui ont fait de cette conférence un grand moment de Science, mais aussi de convivialité.