Hétérogénéité tumorale/Tumor heterogeneity

Séminaire organisé par Patrick Mehlen et Cédric Blanpain du 28 août au 2 septembre 2023.

Participants

Leïla AKKARI (Netherlands Cancer Institute – Amsterdam, Pays-Bas), Salvador AZNAR-BENITAH (IRB Barcelona – Barcelona, Espagne), Alberto BARDELLI (IFOM ETS – Milano, Italie), Brad BERNSTEIN (Dana-Farber Cancer Institute – Boston, États-Unis), Cédric BLANPAIN (Université libre de Bruxelles – Bruxelles, Belgique), Christina CURTIS (Stanford University – Stanford, États-Unis), Frédéric DE SAUVAGE (Genentech Inc – South san Francisco, États-Unis), Elaine FUCHS (HHMI, The Rockefeller University – New York, États-Unis), Karuna GANESH (Memorial Sloan Kettering Cancer Center  – New York , États-Unis), Ilaria MALANCHI (The Francis Crick Institute – London, Royaume-Uni), Jean-Christophe MARINE (VIB – Leuven, Belgique), Barbara MARTE (Nature Cancer – London, Royaume-Uni), Patrick MEHLEN (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon  – Lyon, France), Dana PE’ER (Sloan Kettering Institute – NEW YORK, États-Unis), Hugues de THÉ (Collège de France – Paris, France), Andreas TRUMPP (HI-STEM gGmbH – Heidelberg, Allemagne), David TUVESON (Cold Spring Harbor Laboratory – Cold Spring Harbor, États-Unis), Jing YANG (University of California, San Diego – La Jolla, États-Unis), Leonard ZON (Boston Children’s Hospital – Boston, États-Unis).

Résumé

Le Cancer est une maladie complexe caractérisée par une croissance incontrôlée et anormale de cellules dans le corps. Alors que la vision initiale était celle d’une clonalité de cellules cancéreuses, on sait aujourd’hui que chaque tumeur est composée de différentes sous-populations de cellules qui peuvent présenter des variations génétiques, épigénétiques et phénotypiques. Cette hétérogénéité peut se produire au sein d’une même tumeur ou entre différentes tumeurs du même type de cancer chez différents patients. Ce concept d’hétérogénéité tumorale a des implications importantes pour le diagnostic, le traitement et la compréhension du cancer. Elle semble ainsi être primordiale dans la résistance aux traitements. Les avancées technologiques récentes telles que le séquençage génomique et l’analyse « cellule unique » permettent aux chercheurs de mieux comprendre cette hétérogénéité. Le colloque des Treilles qui s’est déroulé du 28 Aout au 2 Septembre 2023 aura été une opportunité unique de réunir un panel exceptionnel de chercheurs et médecin-chercheurs spécialiste de la cancérologie et pionniers dans l’étude de cette hétérogénéité.

Summary

Cancer is a complex disease characterized by uncontrolled and abnormal growth of cells in the body. While the initial vision was that of a clonality of cancer cells, we now know that each tumor is composed of different subpopulations of cells which can present genetic, epigenetic and phenotypic variations. This heterogeneity can occur within the same tumor or between different tumors of the same cancer type in different patients. This concept of tumor heterogeneity has important implications for the diagnosis, treatment and understanding of cancer. It thus seems to be essential in resistance to treatments. Recent technological advances such as genomic sequencing and “single cell” analysis allow researchers to better understand this heterogeneity. This conference, which took place in les Treilles from August 28 to September 2, 2023, was a unique opportunity to bring together an exceptional panel of researchers and doctor-researchers specializing in oncology and pioneers in the study of this heterogeneity.

Compte rendu

Patrick Mehlen a par exemple montré comment netrin1 est importante pour la croissance tumorale dans un large éventail de cancers et a présenté le développement d’un anticorps thérapeutique anti-netrin1. Il a présenté de nouvelles données montrant que le ciblage de netrin-1 inhibe la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) dans des modèles de souris, des modèles précliniques et chez des patientes humaines atteintes de cancers de l’endomètre, sensibilisant ainsi la réponse des cellules tumorales à la chimiothérapie.

Frédéric de Sauvage s’est lui davantage intéressé aux cancers colorectaux. La plupart des cancers colorectaux sont dus à des mutations entraînant l’activation de la voie WNT. Alors que la plupart des mutations se produisent au niveau du gène APC, un sous-ensemble de cancers colorectaux présentant une mutation de la Rspondine ou de son récepteur RNF43 offre une opportunité thérapeutique. Frédéric de Sauvage a présenté les mécanismes de signalisation des Rspondines et leur rôle dans l’homéostasie et la régénération intestinales.

Jing Jang a présenté comment la voie de mécano-transduction régule l’EMT en réponse aux propriétés mécaniques et à la rigidité du microenvironnement tumoral et a montré comment la kinase Lyn régule Twist1, ainsi que les effets secondaires de l’inhibiteur de Tyk2 dans la promotion des métastases. 

Ilaria Malanchi a montré que l’activation de la régénération alvéolaire est une caractéristique de l’initiation de la niche métastatique et a montré comment la croissance tumorale mobilise les neutrophiles favorisant la formation de la niche métastatique. Dave Tuveson a présenté des résultats passionnant sur le cancer du pancréas. Ainsi, la dépendance au KRAS augmente au cours de la progression du cancer du pancréas pour altérer la plasticité cellulaire, et représente donc une opportunité thérapeutique. Dave Tuveson a montré que l’activation de KRAS due à l’augmentation de l’expression génétique, la protection de KRAS-GTP à la membrane et la dépendance métabolique à la voie du mévalonate peuvent servir de cibles pour le développement de médicaments.

La plupart des cancers, y compris l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), sont infiltrés par des neurones périphériques. En utilisant le traçage rétrograde des axones du PDAC vers leurs neurones respectifs, suivi de l’isolement d’une seule cellule et d’une analyse transcriptomique, le groupe d’Andreas Trumpp a caractérisé les neurones sympathiques et sensoriels qui infiltrent la PDAC ou le pancréas sain. En outre, les stratégies de dénervation de la tumeur en combinaison avec le traitement au paclitaxel ont entraîné une régression synergique de la tumeur PDAC, offrant ainsi de nouvelles stratégies pour cibler la PDAC dans des contextes cliniques. L’émergence de la résistance aux médicaments limite l’efficacité des thérapies dans les tumeurs humaines. Une possibilité de surmonter la résistance aux médicaments est de libérer la capacité du système immunitaire à reconnaître les altérations induites par la thérapie. Alberto Bardelli a montré que l’inactivation des mécanismes de réparation de l’ADN et la manipulation des charges mutationnelles peuvent déclencher une surveillance immunitaire et des réponses thérapeutiques prolongées.

Cédric Blanpain a présenté ses travaux sur les premières étapes de l’initiation tumorale. Il a présenté de nouvelles données montrant que la capacité des cellules mutées par un oncogène à évoluer vers des tumeurs cutanées invasives dépend du microenvironnement sous-jacent et de l’abondance relative du collagène qui dicte la compétence régionale pour l’initiation de la tumeur. Il a montré comment les hits oncogéniques favorisent la plasticité cellulaire des cellules épithéliales de la prostate avant de se transformer en tumeurs invasives et d’identifier de nouvelles stratégies pour inhiber ce processus.

Elaine Fuchs a présenté ses travaux sur le thème “Pourquoi et comment nos tissus se souviennent des expériences passées et leurs implications pour le cancer”. Elle a montré que de nombreux tissus de notre corps apprennent de leurs expériences passées. Son laboratoire a découvert que les cellules souches de la peau conservent dans leur chromatine les souvenirs de leurs rencontres stressantes et les libèrent lors de rencontres ultérieures. Bien que ces mémoires épigénétiques soient avantageuses sur le plan évolutif pour la cicatrisation des plaies et la rencontre avec des agents pathogènes, elles peuvent s’avérer inadaptées dans le cas de cancers et de troubles inflammatoires chroniques.

La plasticité cellulaire est une propriété fondamentale de la vie multicellulaire qui confère aux cellules cancéreuses la capacité de s’adapter à de nouveaux environnements et de survivre aux traitements. Dana Pe’er a expliqué comment définir et quantifier les différents paramètres de la plasticité, notamment le potentiel de réalisation de destins multiples, le mélange de programmes génétiques distincts entre les types de cellules et la capacité de transdifférenciation dans des lignées éloignées. Nous démontrons comment les mutations oncogéniques et les agressions environnementales favorisent la plasticité au cours de l’initiation de la tumeur PDAC.

Bien que le mélanome soit connu pour son haut degré d’hétérogénéité et de plasticité, l’origine et l’ampleur de la diversité des états cellulaires restent mal comprises. En s’appuyant sur la transcriptomique unicellulaire et le traçage des lignées, Jean-Christophe Marine a établi une carte à haute résolution et à résolution spatiale de l’écosystème du mélanome, une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à l’hétérogénéité, à la plasticité et à l’évasion immunitaire, ainsi que des moyens pharmacologiques permettant d’augmenter la réponse aux thérapies.

Brad Bernstein a décrit les lésions épigénétiques qui modifient la conformation des chromosomes pour activer les oncogènes, sans modifier la séquence d’ADN sous-jacente. Il a expliqué comment l’interaction entre ces lésions épigénétiques et les événements génétiques ultérieurs dans les tumeurs cérébrales entraînent l’hétérogénéité de la tumeur et, en fin de compte, la progression vers des tumeurs létales de haut grade. Les résultats suggèrent que les thérapies épigénétiques sont prometteuses pour les tumeurs précoces, mais indiquent que d’autres stratégies seront nécessaires pour traiter les tumeurs de haut grade causées par les altérations génétiques acquises.

Salvador Aznar-Benitah a présenté ses travaux sur les cellules initiatrices de métastases et sur la manière dont elles dépendent du métabolisme des acides gras. Les cellules métastatiques adoptent un état pro-régénératif une fois qu’elles atteignent les sites métastatiques, tels que le poumon, ce qui demande systématiquement des nutriments, principalement sous la forme d’acides gras, ce qui conduit à un syndrome de perte d’énergie systémique irréversible qui aboutit au développement d’une cachexie associée au cancer. Ils ont caractérisé la signature de la perte d’énergie adoptée par les cellules métastatiques, identifiant des nœuds possibles d’intervention thérapeutique pour prévenir la cachexie et arrêter une source essentielle de nutriments pour les cellules métastatiques.

Christina Curtis a présenté des analyses génomiques et évolutives de patients atteints de polypose adénomateuse familiale, un syndrome héréditaire de cancer colorectal. Ces données, associées à la modélisation mathématique, indiquent que les tumeurs sont polyancestrales, ce qui remet en question la notion largement répandue d’une origine monoclonale du cancer. En outre, elle a décrit un nouveau cadre conceptuel et des données qui mettent en lumière un rôle jusqu’ici non apprécié de l’immunoédition à médiation germinale dans l’initiation et la progression du cancer du sein, avec les implications qui en découlent pour la stratification des patientes et l’intervention thérapeutique.

Leonard Zon a parlé de l’initiation du mélanome.  Ils ont découvert que les cellules à forte teneur en mitf marquent une zone précurseur du cancer, à partir de laquelle une seule cellule de la crête neurale se transformera en tumeur.  Il a également expliqué comment les centres immunitaires, appelés cratères, permettent aux cellules T d’entrer dans les tumeurs.  Enfin, il a parlé du codage à barres cellulaire et de la recherche de clones de cellules de niche impliquées dans la formation des tumeurs.

Leila Akkari révèle que les cellules myéloïdes locales et infiltrantes modulent à la fois la progression de la tumeur et la réponse thérapeutique dans le microenvironnement tumoral du cerveau et du foie, en cooptant les processus régénératifs et métaboliques essentiels à l’homéostasie de l’organe. Par conséquent, en identifiant les sous-ensembles spécifiques de cellules myéloïdes qui orchestrent la malignité du cancer d’une manière spécifique au temps, au tissu et au stade de la tumeur, de nouvelles voies thérapeutiques peuvent être avancées.

Hugues de Thé a présenté l’exploration des bases biologiques de la guérison de la leucémie promyélocytaire aiguë par l’acide rétinoïque et l’arsenic. Il a discuté des changements de paradigme successifs mis en évidence par son équipe, qui ont abouti à l’exigence de la formation de corps nucléaires PML pour la guérison de la LPA. Karuna Ganesh a étudié les transitions d’état cellulaire au cours des métastases et a montré que si les tumeurs primaires adoptent largement des états de type tige intestinale LGR5+, les métastases font preuve d’une plasticité progressive, d’abord avec une reprogrammation dans un état de progéniteur fœtal hautement conservé, suivie d’une différenciation non canonique dans des états divergents de type malpighien et neuroendocrine. En utilisant des organoïdes appariés dérivés de patients, elle démontre que les cellules cancéreuses métastatiques présentent un potentiel de différenciation multiligne autonome en réponse aux signaux du microenvironnement, contrairement à leurs homologues de tumeurs primaires limitées à la lignée intestinale.

En conclusion, ces différentes présentations ainsi que les longues discussions associées ont permis de mieux comprendre en quoi comprendre la plasticité et l’hétérogénéité sont un enjeu majeur pour développer à la fois un diagnostic plus précoce et des thérapies ou des combinaisons de thérapies plus efficaces.

Lien vers la vidéo Youtube de Cédric Blanpain.