Tolérance immunitaire et maladies auto-immunes

Colloque organisé par Jean-François Bach du 28 septembre au 3 octobre 2002.

Participants

Jean-François Bach (INSERM, hôpital Necker, Paris), Jeff Bluestone (University of California, San Francisco, USA), Lucienne Chatenoud (INSERM, hôpital Necker, Paris), Irun Cohen (The Weizmann Insitute of Science, Rehovot, Israël), Antonio Coutinho (Instituto Gulbenkian de Cienci, Oeiras, Portugal), Jocelyne Demengeot (Fundacao Calouste Gulbenkian, Oeiras, Portugal), Nicolas Glaichenhaus (Centre National de la Recherche Scientifique, Valbonne), Michel Goldman (Hôpital Erasme, Bruxelles, Belgique), Vijay Kuchroo (Harvard Medical School, Boston, USA), Steve Miller (Northwestern University Medical School, Chicago, Illinois, USA), Maria-Grazia Roncarollo (San Raffaele Telethon Institute Sсhool of Medecine, Milan, Italie), Shimon Sakaguchi (Kyoto University, Japon), Josselyne Salaün (CNRS, Nogent-sur-Marne), Pere Santamaria (University of Calgary, Alberta, Canada), Adélaïda Sarukhan (Faculté de Médecine Necker-Enfants-Malades, Paris), Jean-Paul Soulillou (INSERM, Nantes), Willem Van Eden (University of Utrecht, Utrecht, Hollande), Joost Van Meerwijk (INSERM, hôpital Purpan, Toulouse), Matthias Von Herrath ( Scripps Research Institute Neuropharmacology & Immunology, La Jolla, Californie, USA), Martin Weigert (Princeton University, New Jersey, USA), Harmut Wekerle (Max Planck Institut, Martinsried, Allemagne), Sylvaine You (Hôpital Necker-Enfants-Malades, Paris).

Compte rendu

Le système immunitaire a pour vocation de protéger l’organisme contre les agressions biologiques, en particulier les bactéries, les virus, les parasites et, peut-être à un moindre degré, les tumeurs. Des dérèglements sont, malheureusement, fréquents. C’est ainsi qu’une augmentation anor­male du niveau des réponses immunitaires peut conduire à l’émergence de maladies allergiques ou auto-immunes. Sans être fondamentalement « anormale », la réponse immunitaire dirigée contre les antigènes FILA conduit au rejet des greffes d’organes ou de moelle osseuse provenant d’un donneur génétiquement distinct du receveur. Autant de situations où l’on souhaite bloquer la réaction immunitaire médicalement indésira­ble. On a habituellement recours pour cela à des médicaments immuno­suppresseurs, certes efficaces mais exposant au risque, éventuellement grave, de survenue d’infections à germes dits « opportunistes » à des tumeurs, en particulier de cancers viro-induits. Il existe, heureusement, une réponse à cet inconvénient majeur, représentée par la possibilité d’in­duire une paralysie spécifique d’une réponse immunitaire donnée sans toucher les réactions immunitaires notamment dirigées contre les agents infectieux. Cette paralysie spécifique est appelée tolérance.

Le phénomène de tolérance a, en fait, une portée beaucoup plus géné­rale du point de vue fondamental. Il s’avère, en effet, que la mise en place des populations lymphocytaires T, porteuses des récepteurs spécifiques des antigènes, inclut initialement, lors de la différenciation intra-thy­mique, tout autant des lymphocytes autoréactifs que des lymphocytes reconnaissant des antigènes étrangers (le « non-soi »). Dès lors, il faut comprendre comment les cellules T autoréactives potentiellement géné­ratrices de maladies auto-immunes sont éliminées ou neutralisées.

En d’autres termes, comment s’établit la tolérance au soi qui caracté­rise tous les individus normaux? L’étude de ces mécanismes a débouché sur des concepts nouveaux, tels que l’immuno-régulation, qui, à leur tour, ont une portée plus étendue que le contrôle ou la reconnaissance du soi, concernant de façon plus générale les modalités de développement, de diversification et de régulation de toutes les réponses immunitaires. On voit ainsi à quel point la notion de tolérance, thème du colloque, est cen­trale pour la compréhension du fonctionnement du système immunitaire normal et pathologique.

Les acteurs

Le thème du colloque fut initialement proposé par Nicole Le Douarin, secrétaire perpétuel de l’Académie des Sciences, dont les travaux pionniers sur les modalités de la mise en place de la tolérance au soi dans le thymus font autorité. Vingt-deux scientifiques européens, américains et japonais, seniors et juniors, se sont retrouvés dans le cadre exception­nel des Treilles du 28 septembre au 3 octobre 2002. Les deux organisa­teurs du colloque, Jean-François Bach et Antonio Coutinho, avaient tenu à créer les conditions nécessaires à des débats touchant aussi bien aux aspects les plus fondamentaux qu’aux applications médicales. Selon l’u­sage des Treilles, une large place fut réservée aux discussions même si un temps conséquent put être accordé à chaque exposé en raison du nombre limité des participants. De façon unanime, tous les invités ont tenu à remarquer le très haut niveau des présentations et la qualité exceptionnelle des échanges. Le souhait a été formellement exprimé qu’un nouveau colloque puisse se réunir aux Treilles d’ici deux à trois ans sur le même thème pour faire le point des nouvelles connaissances qui ne manqueront pas d’avoir émergé dans l’intervalle.

Les nouveaux concepts sur la tolérance et les mécanismes des maladies auto-immunes

De façon peut-être trop simplifiée, nous retiendrons cinq points forts, qui ont été l’objet de discussions particulièrement approfondies et qui éclairent de façon très nouvelle le concept de tolérance :

1. Les cellules T autoréactives sont placées sous le contrôle actif de cellu­les T régulatrices dont le phénotype et le mode d’action se précisent.
2. L’épithélium thymique joue un rôle déterminant dans l’induction de la tolérance au soi, notamment en favorisant l’induction des cellules T régu­latrices.
3. Les infections peuvent stimuler la différenciation de cellules T régula­trices, en particulier par le biais des récepteurs Toi, et ainsi réduire la fré­quence des maladies auto-immunes et allergiques.
4. Incidemment, certaines infections virales peuvent déclencher une mal­adie auto-immune, tel qu’un diabète insulino-dépendant ou une encé­phalite, selon des mécanismes divers dans lesquels on observe une évolu­tion progressive de la spécificité des réactions immunitaires, au départ strictement anti-virales, in fine auto-immunes dirigées contre les autoan­tigènes des agents cibles.
5. La tolérance vis-à-vis des allogreffes est associée à des modifications profondes du répertoire des cellules T régulatrices.
6. Les cellules T autoréactives sont placées sous le contrôle actif de cellules T régulatrices dont le phénotype et le mode d’action se précisent.

Une fraction importante des lymphocytes T autoréactifs est éliminée dans le thymus par apoptose au contact des peptides du soi présentés par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (sélection négative). Toutes les cellules T autoréactives ne sont pourtant pas détruites mais celles qui passent dans la périphérie n’engendrent pas de pathologie auto-immune. On sait maintenant que cette absence d’agressivité s’ex­plique par la présence de cellules T régulatrices CD4 + CD25 + (la molé­cule CD25 est la chaîne adu récepteur de l’interleukine-2), découvertes par Shimon Sakaguchi qui participait au colloque. Ces cellules sont dis­tinctes des cellules Th2 productrices d’interleukine-4 et d’interleukine-10. Les cellules Th2 ont aussi une fonction régulatrice mais celle-ci n’apparaît qu’après une immunisation alors que les cellules CD4 + CD25 + appa­raissent spontanément, indépendamment de toute intervention. Le mode d’action des cellules CD25 + n’est pas encore bien déterminé. Il n’est pas exclu que l’interleukine-10 puisse intervenir dans certaines conditions. Il a même été décrit une population particulière de cellules T régulatrices, appelées Tri, qui se développent en présence d’interleukine-10 et sem­blent agir par l’intermédiaire de cette cytokine. L’importance de ces cellu­les étudiées parallèlement chez l’homme et la souris a été soulignée par Maria-Grazia Roncarollo, qui les a initialement décrites. D’autres argu­ments, discutés au colloque par Lucienne Chatenoud, incriminent le TGF (Тransforming Growth Factor /3). Le débat persiste pour déterminer si le TGF est toujours nécessaire et s’il intervient dans une forme soluble ou membranaire, cette dernière impliquant la nécessité d’un contact direct entre les cellules régulatrices et leurs cibles. D’autres molécules pourraient encore intervenir, notamment une molécule de la famille du récepteur du TNF (Tumor Neсrosing Factor), le GITR (glucocorticoid induсed TNF recep­tor), qui est assez sélectivement exprimée dans les cellules CD4 + CD25 + et la molécule CTLA4.

2. L’épithélium thymique joue un rôle déterminant dans l’induction de la tolérance au soi, notamment en favorisant l’induction de cellules T régulatri­ces.

Des données nouvelles ont été présentées (Antonio Coutinho, Jossеlyne Salaün) indiquant que les cellules T régulatrices CD4 + CD25 +, dont il vient d’être question, se différencient dans le thymus au contact direct de l’épithélium thymique des souris NID (non-obese diabetic) qui présentent un défaut d’immunorégulation. Leur épithélium thymique est incapable de promouvoir une différenciation normale des cellules T régu­latrices. Il reste à savoir quelle est la spécificité fine pour les autoantigè­nes des cellules T régulatrices apparaissant dans le thymus au contact de l’épithélium, en comparaison avec celle des cellules T régulatrices retro­uvées dans la périphérie.

3. Les infections peuvent stimuler la différenciation de cellules T régulatri­ces, en particulier par le biais des récepteurs Toll, et ainsi réduire la fréquence des maladies auto-immunes et allergiques.

Des arguments épidémiologiques convergents indiquent une élévation de la fréquence des maladies allergiques (asthme, dermatite atopique) et auto-immunes (diabète insulino-dépendant, sclérose en plaques…) dans les pays développés parallèlement à l’abaissement de la fréquence de nom­breuses infections et à la réduction des contaminations bactériennes des eaux de boisson et des aliments. Les études expérimentales réalisées dans des modèles murins de maladies allergiques et auto-immunes (en parti­culier la souris NID) ont montré très directement que les infections réduisaient la fréquence des maladies allergiques et auto-immunes (Jean-François Bach). Les mécanismes de cette modulation pourraient faire intervenir les récepteurs Toll-like dont la présence sur les cellules T régu­latrices a été rapportée pour la première fois par Jocelyne Demengeot au colloque. La stimulation de ces récepteurs Toi pourrait également expli­quer la protection du diabète observée chez la souris NID traitée par un peptide issu de la protéine de choc thermique 60 (Irun Cohen). De fait, le peptide de la protéine Hsp 60, qui protège contre le diabète, perd son efficacité chez les souris NID génétiquement déficientes dans le récep­teur TLR4.

4. Induction de maladies auto-immunes par des virus.

Inversement, certaines infections virales peuvent déclencher une mal­adie auto-immune, tel qu’un diabète insulino-dépendant ou une encéphalite, selon des mécanismes divers. On observe alors une évolution pro­gressive de la spécificité des réactions immunitaires, au départ strictement anti-virales, in fine auto-immunes, dirigées contre les autoantigènes des cellules cibles.

L’origine virale de nombreuses maladies auto-immunes est suspectée depuis plusieurs décennies. Force est pourtant de constater qu’aucun des arguments épidémiologiques, virologiques ou sérologiques (recherche de virus ou d’anticorps anti-viraux) n’emporte la conviction. Des données présentées au colloque par Stephen Miller et Matthias von Herrath apportent des explications plausibles à cet échec, tout en n’excluant pas, bien au contraire, le rôle étiologique de virus dans des affections comme la sclérose en plaques ou le diabète insulino-dépendant. Expérimentalement, chez la souris, on peut induire une encéphalomyélite ou un diabète par une infection virale ayant un tropisme pour l’organe cible. Il s’avère, cependant, que le virus agit probablement indirectement en créant une inflammation locale qui, par le biais de cytokines, aug­mente l’immunogéniсité des autoantigènes ; une réponse proprement auto-immune prend le relais de la réponse anti-virale. À l’extrême, dans plusieurs cas, l’infection virale guérit, ce qui rend son traçage rétrospectif quasi impossible après quelques années d’évolution de la maladie auto-immune. Le déclenchement puis l’entretien de la maladie auto-immune, par recrutement progressif de cellules T spécifiques de divers autoantigè­nes de la cellule cible, rend très difficile, voire impossible, l’identification des autoantigènes responsables du déclenchement de la maladie, si tant est qu’il en existe. Les virus peuvent aussi rompre la tolérance par mimé­tisme moléculaire avec l’autoantigène, mais il reste difficile d’affirmer l’importance de ce mécanisme dans les maladies auto-immunes humaines, sauf peut-être dans le syndrome de Guillain-Barré, une maladie démyéli­nisante aigüе des nerfs périphériques, succédant souvent à une infection virale.

5. La tolérance vis-à-vis des allogreffes est associée à des modifications pro­fondes du répertoire des cellules T circulantes régulatrices.

L’étude des lymphocytes présents dans le sang et de transplants de sujets « tolérants » vis-à-vis d’une allogreffe d’organes, c’est-à-dire ne nécessitant plus ou très peu d’immunosuppresseurs, a montré une res­triction singulière du répertoire des cellules T, en particulier CD8+. (Jean-Paul Soulillou). La tolérance d’allogreffe pourrait donc être liée à l’émergence de certains clones dont on ne sait pas encore s’il s’agit de cel­lules T régulatrices ou de cellules T anergiques (paralysées). Ces résultats s’inscrivent dans le contexte des travaux tentant d’induire de novo la tolé­rance sous le couvert de divers agents immunosuppresseurs, en particu­lier les anticorps monoclonaux аnti-CD3 et аnti-CD4.

Conclusion

Le concept de tolérance n’est pas nouveau. Découvert par P. Madawar à la fin des années 1950 sur la base des travaux qui lui valurent le prix Nobel, le problème des mécanismes sous-jacents et la recherche des méthodes pour l’induire restent de la plus haute actualité. Le colloque qui vient d’être présenté a permis de clarifier plusieurs points essentiels en dégageant de nouveaux axes de réflexion. La Fondation des Treilles doit être vivement remerciée d’avoir accueilli ce colloque dans un cadre et une convivialité uniques.