La recherche en biologie

Colloque organisé par François Gros et Hubert Curien du 24 au 29 juillet 1989.

Participants

Annette Alfsen (Directeur de recherche, C.N.R.S., université R. Descartes, Paris), Bénédicte Allenet (Étudiante en thèse, université Pierre et Marie Curie, hôpital Necker, Paris), Serge Alonso (Chargé de recherche, Institut Pasteur, Paris), Stéphane Ansieau (Étudiant en thèse, Institut Pasteur, Lille), Jean-François Bach (Professeur, hôpital Necker, Paris), Laurent Balvay (Étudiant 3e cycle, Institut Pasteur, Paris), Etienne-Emile Baulieu (Professeur, université Paris Orsay, hôpital de Bicêtre), Christine Biben (Étudiante en thèse, Institut Pasteur, Paris), Maria Grazia Catelli (Directeur de recherche INSERM, hôpital de Bicêtre), Laurence Cordeau-Lossouarn (Étudiante en thèse, Collège de France), Hubert Curien (Ministère de la Recherche et de la Technologie), Catherine Dulac (Étudiante en thèse, université Pierre et Marie Curie, Institut d’embryologie, Nogent s/Marne), Ph. Édouard (Interne des hôpitaux, hôpital Necker, Paris), François Gros (Professeur, Collège de France, Institut Pasteur, Paris), Marc Hallonet (Étudiant en thèse, université Pierre et Marie Curie, Institut d’embryologie, Nogent s/Marne), Catherine Koering (Étudiante en thèse, université des sciences et techniques de Lille), Nicole Le Douarin (Directeur de recherche C.N.R.S., Institut d’embryologie, Nogent s/Marne), E. Nicolas (Étudiante en thèse, université Pierre et Marie Curie, université R. Descartes, Paris), A. Piallat (Étudiante en thèse, université Pierre et Marie Curie, université R. Descartes, Paris), Olivier Pourquié (Étudiant en thèse, Institut national d’agriculture, Institut d’embryologie, Nogent s/Marne), Christophe Quéva (Étudiant 3e cycle, université des sciences et techniques de Lille, Institut Pasteur Lille), Dominique Stéhelin (Directeur de recherche C.N.R.S., Institut Pasteur, Lille), Charles Salzmann (Conseiller auprès du président de la République), Bernard Teissier (Professeur à l’École normale supérieure).

Compte-rendu

Sept “patrons” de la recherche française en biologie et quatorze de leurs étudiants se sont retrouvés aux Treilles – une fois n’est pas coutume – sur un pied d’égalité. Il y eut des louanges et des critiques, des consensus et des controverses, voire quelques prises de bec, ingrédients obligés d’un colloque où une totale liberté de parole est de règle, ainsi que l’avait souhaité son instigateur Roger Guillemin qui n’a malheureusement pu le présider.

Face aux inquiétudes des uns et aux espoirs des autres, Hubert Curien, dont on sait l’attention qu’il porte aux problèmes de formation, a expliqué la perspective du ministre de la Recherche et de la Technologie, et donné le point de vue plus informel du chercheur (cristallographie) qu’il est resté. Le décalage entre les étudiants et leurs aînés est apparu quelquefois, entre deux discussions où s’est clairement manifestée la même passion pour la recherche : quand Dominique Stéhelin a parlé des oncogènes et Nicole Le Douarin de la morphogénèse, on aurait pu entendre, entre deux crissements de cigales, voler une drosophile.

Même si les étudiants, aux prises avec de multiples problèmes que pose leur longue “adolescence scientifique”, ont rarement le loisir de réfléchir à ce qui les a poussés vers la recherche, leur conception du métier de chercheur est manifestement plus “ouverte” que celle de leurs aînés. Ils se disent en particulier attirés par des activités qu’un chercheur confirmé a tendance à considérer comme marginales, sinon néfastes pour l’avancement de ses travaux : l’enseignement par exemple leur paraît essentiel, comme le fait de communiquer – y compris par la vulgarisation scientifique – les motivations de leurs recherches. Le système du “monitorat”, qui donne aux étudiants l’occasion d’enseigner quelques heures par semaine, semble être une réponse bien adaptée à leur premier souhait. Le second est plus difficile à satisfaire dans la mesure où les multiples procédures d’évaluation qui scandent la vie du chercheur, du D.E.A. à la thèse, et du stage post-doctoral à l’entrée dans un laboratoire, ne tiennent pas compte des travaux annexes.

La qualité d’un chercheur, en France comme ailleurs, se juge moins sur des critères de valeur que sur le nombre de publications.

Structures trop rigides ? Sans doute… Et les étudiants ne sont pas les seuls à s’en plaindre. Les “seniors” sont eux aussi inquiets de la prolifération des instances d’évaluation (au sujet desquelles le mot “chauvinisme” est souvent revenu) et de la délégation de pouvoir au sein des administrations du C.N.R.S. et de l’I.N.S.E.R.M. Renvoyés de comités en sous-comités, les chercheurs s’épuisent parfois en pure perte dans le labyrinthe bureaucratique. L’exemple des Etats-Unis, où les structures de recherche sont plus souples – mais davantage soumises aune compétition acharnée – a été opposé au système français, plus stable, mais propice à l’émergence de “petits empires” réservés où les plus jeunes, lorsqu’ils ont la chance d’y entrer, estiment avoir trop rarement l’initiative.

Corollaire de ce relatif manque de mobilité, il apparaît que le choix du “bon” laboratoire, dès le stade du D.E.A., est d’une importance déterminante : “On rate sa carrière, a dit l’un des participants, le jour où l’on choisit mal son laboratoire.”

Le problème du financement des stages post-doctoraux, généralement effectués à l’étranger, qui permettent aux thésards de “voir du pays” avant de s’intégrer dans un laboratoire, a été d’autant plus débattu qu’il se posait à la majorité des étudiants présents, mais des questions plus vastes ont aussi animé les séances du colloque. Comment accorder la recherche fondamentale, par définition sans objectifs précis, et la recherche plus appliquée, en l’occurrence la médecine ?

Jean-François Bach a expliqué qu’il était devenu extrêmement difficile, sinon acrobatique, de mener de front ces deux types d’activité. Dominique Stéhelin a quant à lui détaillé, à propos des essais cliniques des “parvovirus” qui ont la fascinante propriété (du moins chez le hamster et la souris) de détruire les cellules cancéreuses, le long parcours qui mène du laboratoire aux essais sur l’homme. C’est à l’articulation de ces deux domaines de recherche que se pose le plus crûment le problème de la bioéthique : peut-on légiférer sur les applications (comme cela a été fait en Allemagne à propos des manipulations génétiques) sans geler l’ensemble du dispositif de recherche ? Hubert Curien prône la prudence : “La loi doit être mûrement réfléchie et ne saurait en aucun cas bloquer toutes sortes de recherches prometteuses sous prétexte d’empêcher quelques affaires malsaines”. François Gros a déploré que le gi and public et, plus paradoxalement, les jeunes chercheurs soient peu au fait des questions de bioéthique. Ces dernières deviendraient pourtant, s’il s’avérait impossible de concilier la morale individuelle du chercheur avec la morale collective qui définit les choix de société, susceptibles de limiter sévèrement la recherche biologique.

Tous les étudiants, par contre, se sont déclarés directement concernés par le “méga-projet” de séquençage du génome humain. C’est la première fois dans l’histoire de la biologie qu’est mis sur pied un programme dont le coût (entre un et trois milliards de dollars) est comparable à celui d’un satellite ou d’un accélérateur de particules. Soviétiques, Japonais et Américains (qui ont déjà investi près de 500 millions de dollars) se sont lancés dans cette entreprise de longue haleine, qui consiste à déterminer l’enchaînement des bases nucléiques dans notre matériel génétique.
Environ 1500 gènes sont aujourd’hui localisés ; 300 ont été “clonés”, c’est-à-dire que leur séquence chimique est connue avec précision, mais il y a deux millions et demi de gènes et la durée du séquençage se chiffre en dizaines d’années. Même s’il est probable ({ue 90 % du génome soit “non codant”, sans fonction particulière, on voit mai l’Europe ne pas s’associer à l’aventure, d’autant que beaucoup de pays, y compris les plus pauvres, ont manifesté leur souhait d’y participer activement. Cette cartographie du génome va certainement dans le sens de l’histoire, ne serait-ce que par les espoirs qu’elle suscite en matière de thérapie génétique. Reste à savoir quel génome séquencer (ne vaudrait-il pas mieux “s’attaquer” à la drosophile ou à la souris plutôt qu’à l’homme ?) et comment répartir le travail et les moyens de recherche, ce qui est du ressort de l’organisation internationale HUGO (HUman Genome Organization). Une autre question préoccupe davantage les jeunes chercheurs : qui va séquencer ? Car ils seront très probablement, dans les années à venir, les “ouvriers” du séquençage. Ils savent que la tâche est répétitive, purement technique, et craignent que d’autres qu’eux ne tirent les bénéfices de leur travail. “Séquencer un gène, “oui” a résumé l’un deux, “à condition que l’on puisse étudier sa régulation et sa fonctionnalité”. Hubert Curien a reconnu qu’il y avait là une inquiétude légitime. Tout en remarquant que cette hyperspécialisation de la recherche n’était pas particulière à la biologie (“Parmi les jeunes cristallographes, plus aucun n’est capable d’identifier un caillou !”), il s’est déclaré soucieux de préserver l’équilibre entre grands programmes et ce qu’il est convenu d’appeler “small science” outre-Atlantique.

Pour être moins polémique, la partie du colloque consacrée aux itinéraires et aux axes de recherche des “seniors” n’a pas été moins passionnante. De fait, il s’agit d’un précieux témoignage sur l’histoire de la biologie contemporaine, doublé d’un exposé magistral de ses questions ouvertes.

Annette Alfsen, stagiaire au C.N.R.S. à 22 ans pour 10 000 francs (anciens) par mois, a raconté les mystères de l’interaction hémoglobine/haptoglobine et défini d’une phrase le but de ses travaux de biophysique : “Montrer que l’état physique de la matière vivante des divers compartiments cellulaires est une des bases de la régulation des processus biologiques de la cellule”.

Étienne Baulieu, récent prix Lasker pour sa pilule de « contragestion”, le RU 486, s’est souvenu que, tout jeune étudiant, il avait répondu à son futur maître Max Gell qui lui demandait ce qu’il voulait faire dans la vie : “Comme vous, Monsieur !”

Quant à Jean-François Bach, avant de devenir un grand spécialiste des maladies auto-immunes, il avait intéressé Jean Hamburger “parce qu’il avait fait des mathématiques”.

Maria Graziella Catelli a montré qu’il était possible, sinon facile, de passer d’une clinique gynécologique à un laboratoire d’étude des stéroïdes, et Nicole Le Douarin a fasciné l’auditoire avec ses extraordinaires chimères “poulet-caille” obtenues en remplaçant certains territoires embryonnaires du poulet par les mêmes territoires provenant de la caille… Une recherche qui est partie d’une question toute simple : “Comment une structure aussi élémentaire qu’un œuf, sans aucun apport extérieur d’information, peut-elle se transformer en vertébré ?” Elle a aussi expliqué que le milieu de la recherche l’a accueillie, à 29 ans et après huit ans d’enseignement dans le secondaire, par un “ce n’est pas la peine…” très dissuasif.
“S’il y a quelqu’un qui doit savoir si c’est la peine, c’est moi !” s’exclame-t-elle encore aujourd’hui avec la même flamme.

Le parcours de Dominique Stéhelin prend bien sûr un relief particulier depuis que le jury Nobel n’a pas jugé bon, déchaînant ainsi une véritable tempête médiatique, de l’associer à la découverte des oncogènes, les “gènes du cancer”, dont il a le premier isolé la sonde correspondante par hybridation moléculaire alors qu’il effectuait son stage post-doctoral aux États-Unis. Il tente aujourd’hui de déterminer l’enchaînement des acides aminés dans les oncogènes et de les localiser au sein des chromosomes. Il semble que les acides qui se trouvent en 12e et 61e positions soient particulièrement dangereux…

L’itinéraire de François Gros, enfin, a le mérite de l’originalité. Après s’être inscrit en biologie plutôt qu’en médecine “pour avoir choisi la mauvaise file d’attente”, le futur directeur de l’Institut Pasteur, membre de l’Institut et professeur au Collège de France, perd sa thèse dans un taxi. A l’en croire, l’état d’esprit des chercheurs au sortir de la guerre n’était pas sans rapport avec Les Misérables de Victor Hugo. Il est vrai qu’à l’époque, pour extraire une enzyme, il fallait prendre l’autobus (le “48”) afin de ramener le plus rapidement possible des organes frais des abattoirs de Vaugirard ! Mais en contrepoint, François Gros a évoqué l’atmosphère du célèbre “grenier” de l’Institut Pasteur d’où, sous l’impulsion de Jacques Monod, sont parties ses recherches sur l’expression des gènes dans les systèmes musculaire et neuronal.

De ces journées de discussions aux Treilles émanait le curieux mélange d’enthousiasme, de doute et de hasard inhérent à toute recherche scientifique et la certitude, exprimée par François Gros, que la recherche est un retour cyclique de questions anciennes, revues à la lumière de technologies et d’idées nouvelles. Après l’approche moléculaire, et nécessairement réductionniste, qui a tant apporté à tous les domaines de la biologie, il semble raisonnable de prédire l’émergence d’un courant de pensée davantage orienté vers une approche physiologique et fonctionnelle.

Nicolas Witkowski