Modélisation mathématique de la croissance et de la réparation tissulaire

Séjour d’étude organisé par Luis Almeida et Benoît Perthame (Laboratoire Jacques-Louis Lions / Sorbonne Université, Paris, France) du 12 au 17 novembre 2018

Participants

Luis Almeida, Chloé Audebert, Patrizia Bagnerini, Richard Bailleul, Samuel Bernard, Giulia Bevilacqua, Federica Bubba, Vincent Calvez, Lara Carvalho, Pasquale Ciarletta, Jean Clairambault, Tommaso Lorenzi, Benoît Perthame, Diane Pleurichard, Alexandre Poulain, Nastassia Pouradier-Duteil, Giuseppe Sciume

Résumé

La modélisation mathématique des tissus vivants constitue un sujet très actif, à la croisée des disciplines telles la mécanique, l’analyse mathématique, la simulation numérique, la biophysique, la biologie et la médecine. Les applications couvrent des sujets tels la biologie du développement, le comportement collectif de cellules, la réparation tissulaire et la croissance tumorale.

La compréhension mathématique des modèles de tissus vivants ouvre des nouvelles questions théoriques qui sont utiles pour bien comprendre les fondements de ces modèles, les relations entre des visions à différentes échelles (de la molécule à l’organe) et pour développer des méthodes de simulation robustes et fiables.

Plusieurs aspects limitent actuellement l’importance de la modélisation des tissus vivants. Les méthodes expérimentales pour mesurer les lois de comportement sont encore insuffisamment précises. L’accès aux paramètres et leur variabilité posent des questions fondamentales à l’interface statistique/systèmes différentiels. Les nombreuses échelles d’espace et de temps impliquées, ainsi que la création de formes et les instabilités physiques sous-jacentes constituent un véritable défi pour la simulation numérique.

Ce séjour d’étude a réuni biophysiciens, mécaniciens, biologistes et mathématiciens. L’importance, la variété et la complexité des mécanismes de régulation sont bien connues et des chercheurs d’écoles distinctes ont rendu compte de différentes approches à ces questions par des méthodes différentes. Il est ressorti de nos discussions que la modélisation mathématique est une voie prometteuse pour classer ou unifier ces visions et tester des hypothèses biologiques.

Compte-rendu

1 – Thèmes

La modélisation des tissus vivants connaît des progrès spectaculaires et se trouve maintenant à la croisée de diverses disciplines qui étaient représentées dans ce séjour d’étude. Les mécaniciens et les biophysiciens apportent la représentation quantitative des tissus, les biologistes apportent des observations à l’échelle du tissu, de la cellule et de la molécule, les mathématiciens fournissent des outils de simulation sur des données réelles et d’analyse permettant une compréhension conceptuelle.

La variété des applications fournit également un terrain fertile pour des interactions transdisciplinaires. Comprendre la dynamique tissulaire ouvre sur la biologie du développement et la compréhension de l’organisation des systèmes de cellules, de leur comportement collectif et de leurs moyens de communiquer via des signaux mécaniques, électriques, chimiques. Modéliser les tissus vivants ouvre aussi sur des applications médicales telles que la cicatrisation, la prévision de croissance tumorale à partir d’images médicales, ou le suivi du renouvellement des neurones ou des cellules cardiaques à partir de leur datation au carbone 14. Le comportement collectif des cellules se trouve à l’origine de la dynamique métastatique des cancers. L’adaptation des cellules à leur environnement ouvre sur l’évolution darwinienne telle qu’elle apparait en écologie.

Ces questions ont d’ores et déjà conduit à des modélisations mathématiques qui ouvrent des perspectives de développement théoriques importantes qui peuvent avoir un impact direct sur les méthodes de simulation. Ceux-ci concernent également des domaines variés des mathématiques. Les équations aux dérivées partielles décrivent les aspects mécaniques des tissus, la géométrie apparait dans l’organisation des cellules et la dynamique des organismes en développement. Les aspects stochastiques sont souvent présents dans les dynamiques cellulaires et sont importants pour traduire la variabilité génétique et le contrôle optimal concerne, en particulier, la thérapie des cancers.

Ce séjour d’étude a permis de comprendre les directions de recherche transdisciplinaires les plus récentes qui se dégagent et ainsi d’orienter les mathématiciens vers des problèmes actuels issus des sciences biomédicales. En retour, la formalisation mathématique a questionné les interprétations biologiques et contribué à orienter les démarches expérimentales.

Cette rencontre a bénéficié de la participation d’un grand nombre de jeunes chercheurs (ils étaient 8 parmi les 17 participants).

2 – Le contenu scientifique

Les présentations des biomécaniciens ont confirmé la vision actuelle d’un tissu vivant comme un matériel multiphasique (eau, cellules, matrice extra-cellulaire) élastique, visqueux, ou visco-élastique (compressible ou non) et soumis à une croissance contrôlée par la pression, l’environnement et les apports de nutriments. Dans les cancers, on distingue aussi les phases ‘celIules saines’ et ‘cellules tumorales’, qui peut elle même être divisée en plusieurs phases pour prendre en compte l’hétérogénéité tumorale. Le tissu peut également être déformé par des forces externes ou par des forces internes au tissu, comme celle engendrée par des moteurs moléculaires dans les cellules ou des structures d’acto-myosine supra-cellulaires. L’aspect multi-échelle permet de réduire ces modèles complets et précis, qui peuvent s’avérer trop complexes pour une compréhension analytique et pour leur paramétrisation. Les exposés ont mis en évidence le rôle des équations de Cahn-Hilliard dans ce contexte où la tension de surface entre phases est prise en compte par un terme d’ordre 4. Il s’agit d’un thème émergent qui semble fécond et important pour les applications.

Un autre thème important abordé se rapporte aux mécanismes à l’œuvre lors du développement des organismes, ceux utilisés lors de la morphogenèse et la réparation tissulaire (aussi bien embryonnaire qu’à la phase adulte) et au rôle de la dérégulation de ces mécanismes dans l’apparition et la progression du cancer (sur lequel se concentre un grand effort de recherche depuis plusieurs années). Néanmoins, les modèles mathématiques actuels de ces phénomènes biologiques ont été développés de façon indépendante par des chercheurs issus d’écoles distinctes et utilisant des approches très différentes.

Nous pensons que, bien qu’il y ait de nombreuses caractéristiques spécifiques à chaque phénomène biologique et à chaque tissu, nous pouvons approfondir notre compréhension de leur ensemble en cherchant aussi des cadres plus abstraits qui englobent des aspects essentiels communs à un grand nombre de modèles biologiques.

Une telle démarche de modélisation mathématique s’appuie sur le fait que les mécanismes physiques et les voies de signalisation génétique (ou au moins la structure des systèmes de contrôle) sont largement conservés entre les différents stades de développement d’un organisme et même entre espèces différentes. Plusieurs exposés ont mis en évidence que des modèles minimaux peuvent permettre de tester des hypothèses biologiques.

3 – Perspectives

Ce séjour d’étude a également permis de dégager des aspects encore mal compris des représentations mathématiques de la croissance tissulaire et des faiblesses de la modélisation actuelle.

La simulation numérique de ces modèles se trouve limitée par les nombreuses échelles d’espace et de temps des phénomènes d’origine biomédicale. Capturer les détails des solutions, en des temps de calcul compatibles avec des analyses paramétriques, reste un défi de long terme.

La description, en biologie du développement, de surfaces dont la dynamique est gérée par des réactions moléculaires sur ces surfaces elles-mêmes, ouvre des perspectives théoriques nombreuses est largement inexplorées.

Les principes mécaniques utilisés actuellement dans la description des tissus reposent sur l’équivalent de la thermodynamique à l’équilibre. Introduire, en biologie des tissus, des concepts hors équilibre s’avère un domaine largement inconnu mais indispensable à la description des phénomènes observés et en particulier de l’aspect matériaux actifs omniprésent.

Les modèles mécaniques de croissance tissulaire, malgré leur sophistication importante, s’appuient sur des lois de comportement qui restent à affiner et les méthodes expérimentales pour les mesurer ne sont pas encore assez performantes (malgré les progrès impressionnants de ces dernières années). En effet, afin d’effectuer une analyse quantitative des phénomènes biologiques modélisés, les paramètres des modèles (taux de réaction, constantes de diffusion etc.) doivent être calibrés de façon précise. Les discussions de ce séjour d’étude ont souligné la complexité de cette paramétrisation, due au fait que les méthodes expérimentales ne permettent pas toujours de mesurer directement les paramètres du modèle. Il est également crucial de distinguer les quantités conservées au sein d’une population des paramètres variables d’un individu à l’autre.

Ainsi il ressort de ce séjour d’étude que pour que les modèles soient réellement utilisables et pertinents, leur construction doit provenir de collaborations étroites entre mathématiciens, mécaniciens, biophysiciens et biologistes ou cliniciens.

Ce séjour d’étude a été financé en partie par le programme Horizon 2020 de l’ERC (grant agreement No 740623) et par le PICS du CNRS Equations structurées pour la co-évolution de populations cellulaires.

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